| Профилактика потери костной ткани у больных с трансплантацией почки |
Страница 1 из 2 ПРОФИЛАКТИКА ПОТЕРИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХС ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ПОЧКИ АННОТАЦИЯ. Аллотрансплантация почки и терапия кортикостероидами, проводимая после операции, приводят к отрицательному кальциевому балансу, нарушению метаболизма костной ткани. Выявляемые в этих случаях патологические изменения в костях нередко становятся причиной переломов и инвалидности, что ухудшает качество жизни реципиентов, несмотря на сохранение удовлетворительной функции пересаженного органа. Данная проблема в нашей стране практически не изучена, не существует критериев ранней диагностики и мер профилактики посттрансплантационных остеопатий. Пособие для врачей посвящено вопросам ранней диагностики, профилактики и лечения посттрансплантационных остеопатий. Подробно изложен патогенез их развития, определены показания, даны схемы патогенетически обоснованного их лечения и профилактики, обосновано использование активного метаболита витамина Д, бисфосфонатов и препаратов кальция. Пособие предназначено для ортопедов-травматологов, к которым прежде всего обращаются пациенты с жалобами на боли в костях скелета, переломами и асептическими некрозами; а также имеет целью привлечь к посттрансплантационным остеопатиям внимание трансплантологов и нефрологов, которые наблюдают указанных больных до аллотрансплантации почки и имеют возможность не только лечить, но и предупредить развитие остеопатии еще на стадии хронической почечной недостаточности. Пособие написано в Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова (директор - чл.-корр. РАМН, проф. С.П.Миронов) и научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов и тканей * (директор - академик РАМН, проф. В.М.Шумаков). Составили: И.В.Рекина*, д.м.н. С.С.Родионова, к.м.н. А.Ф.Колондаев, д.м.н. А.К.Морозов. СОКРАЩЕНИЯ. АТП - аллотрансплантация почки. ХПН - хроническая почечная недостаточность. Са - кальций. Р - фосфор. ЩФ - щелочная фосфатаза. ПТГ - паратгормон. КТ - кальцитонин. ВВЕДЕНИЕ. Одной из причин развития остеопатий является аллотрансплантация почки (АТП), операция, которая широко проводится в нашей стране. Выявляемые в этих случаях патологические изменения в костях нередко становятся причиной переломов и инвалидности, что ухудшает качество жизни реципиентов, несмотря на сохранение удовлетворительной функции пересаженного органа. Частота остеопатий после АТП, по клинико-рентгенологическим проявлениям, варьирует от 41% до 80%, а по данным гистоморфометрического исследования биоптатов костной ткани, эти изменения встречаются у 90% обследованных реципиентов. Патологические изменения в костях скелета у пациентов после аллотрансплантации почки, независимо от их генеза, сопровождаются количественными нарушениями - уменьшением массы костной ткани. С внедрением в клиническую практику рентгеновской денситометрии стало возможным выявление потери массы кости задолго до ее клинического и рентгенологического проявления. Тем не менее, не существует единой точки зрения относительно генеза, частоты и срока выявления остеопатии после АТП, противоречивы сведения о том, какие сегменты скелета преимущественно и в первую очередь страдают в этих случаях. Предметом дискуссии остаются вопросы о влиянии на величину потери костной ткани таких факторов как длительность основного заболевания и периода гемодиализа, срок после АТП, особенностей нарушений гомеостаза кальция, фосфора, кальций-регулирующих гормонов, пола, возраста пациентов. Несмотря на широкое распространение остеопатий у пациентов после АТП, до сих пор не существует системы их профилактики и лечения. Изложенное подчеркивает необходимость уточнения патогенеза остеопатий после АТП, актуальность разработки методов ранней диагностики, и, исходя из этого, проведения патогенетически обоснованной профилактики и лечения. НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Научная новизна данной работы заключается в том, что в ней подробно изложены патогенетические механизмы и факторы риска развития посттрансплантационных остеопатий у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Приведены сведения относительно частоты остеопатий и сроках их выявления, представлены данные об особенностях нарушения гомеостаза кальция, фосфора и кальций-регулирующих гормонов у пациентов после аллотрансплантации почки. Показана идентичность нарушений гомеостаза костной ткани у пациентов с адинамической (апластической) болезнью при ХПН и низкооборотным остеопорозом после АТП. Впервые показаны особенности потери костной ткани в различных сегментах скелета и обоснована необходимость использования рентгеновской денситометрии у пациентов после аллотрансплантации почки для раннего выявления остеопении и остеопороза. Дана оценка факторов риска развития посттрансплантационных остеопатий. Определены показания, схемы патогенетически обоснованного лечения и профилактики активным метаболитом витамина Д (как монотерапии, так и в сочетании с бисфосфонатом) остеопатий после АТП. МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ. Материально-техническим обеспечением метода служат серийно выпускаемые рентгеновские денситометры, биохимические анализаторы, выпускаемые серийно и разрешенные к клиническому использованию лекарственные препараты активных метаболитов витамина Д (альфа Д3 ТЕВА, оксидевит) и кальция, ксидифон. ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Показанием к проведению патогенетически обоснованного консервативного лечения и профилактики остеопатий служит аллотрансплантация почки как хирургический метод лечения ХПН. Противопоказанием являются аллергические реакции на применяемые лекарственные препараты, выраженная гиперкальциемия, криз отторжения, терминальные состояния. ОЖИДАЕМЫЙ ЭФФЕКТ ОТ ВНЕДРЕНИЯ. Ранняя диагностика посттрансплантационных остеопатий. Профилактика потери костной массы и таких осложнений АТП, как патологические переломы, асептический некроз. Улучшение качества жизни и сохранение остаточной трудоспособности реципиентов аллогенной почки. ОПИСАНИЕ МЕТОДА. ПАТОГЕНЕЗ ОСТЕОПАТИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АТП. Патогенез остеопатий у пациентов с АТП представляется сложным прежде всего потому, что пересадка почки, являясь хирургическим методом лечения хронической почечной недостаточности, выполняется на фоне уже имеющихся метаболических нарушений в костной ткани. Причиной посттрансплантационной остеопатии может быть, прежде всего, сохранение одной из форм ренальной остеодистрофии в той или иной степени выраженности. Известно, что почки оказывают самое непосредственное влияние на гомеостаз Са, Р и кальций-регулирующих гормонов. При нарушении функции почек активизируются различные механизмы поддержания гомеостаза двухвалентных ионов - Са и Р. В эксперименте на животных показано, что метаболизм витамина Д и гомеостаз Р нарушаются уже в первые сутки почечной недостаточности и сохраняются в течение вторых суток. Нормализация уровня кальцитриола происходит только к 3-м суткам за счет развития вторичного гиперпаратиреоза. Уровень паратироидного гормона (ПТГ) продолжает нарастать до 28 суток. Это увеличение, направленное на устранение дефицита кальцитриола и нормализацию уровня Са крови, становится причиной патологии костной ткани и способствует появлению уремических симптомов. В норме кальцитриол оказывает ингибирующий эффект на ПТГ, как косвенно (повышением уровня Са), так и непосредственно, подавляя пролиферацию клеток околощитовидных желез, синтез и выброс ПТГ. При почечной недостаточности эндокринная ось "кальцитриол-ПТГ" нарушается и нормализация уровня кальцитриола сохраняется за счет развития вторичного гиперпаратиреоза. Нормальный уровень кальцитриола рассматривается в этих случаях как псевдонормальный. Сохранение скрытого дефицита кальцитриола нарушает чувствительность костной ткани к ПТГ. Кальциемический эффект в этой ситуации возможен только в ответ на повышенный уровень ПТГ. Снижение чувствительности костной ткани к ПТГ усугубляется, кроме того, наличием уремических токсинов. Однако, несмотря на, казалось бы, одинаковые механизмы нарушения эндокринной оси "кальцитриол-ПТГ", изменения в костях могут иметь несколько вариантов. Различие гистологических форм остеопатий при ХПН зависит, по мнению большинства исследователей, от того, как околощитовидные железы реагируют на снижение уровня Са, выраженности ХПН, наличия уремических токсинов, возраста и конституциональных особенностей пациента до развития ХПН, особенностей питания, приема различных лекарственных препаратов, продолжительности и адекватности гемодиализа. Выделяют следующие формы ренальной остеодистрофии: 1) тяжелый или средней выраженности вторичный гиперпаратиреоз (фиброзный остит); 2) ренальная остеодистрофия с низкой интенсивностью ремоделирования костной ткани (а - адинамическая, или апластическая, болезнь кости; б - остеомаляция с низкой интенсивностью ремоделирования); 3) смешанная форма ренальной остеодистрофии (остеомаляция + osteitis fibrosa). Тяжелый и средней степени выраженности вторичный гиперпаратиреоз (osteitis fibrosa). Задержка фосфатов, выявляемая при снижении клубочковой фильтрации на 25%, подавляет синтез 1,25(ОН)2Д3 (кальцитриола) и приводит к снижению всасывания Са в кишечнике и уменьшению его уровня в крови. Гипокальциемия стимулирует увеличение продукции ПТГ, которое, являясь компенсаторным, имеет своей целью не только увеличение синтеза кальцитриола, но и увеличивает экскрецию Р. Повышение уровня ПТГ усиливает интенсивность ремоделирования за счет появления новых ремоделирующих базисных многоклеточных единиц (БМЕ), что сопровождается увеличением остеоидной ткани, количества остеокластов и остеобластов. Последующее прогрессирующее падение клубочковой фильтрации снижает чувствительность костной ткани к ПТГ: из-за высокой интенсивности резорбции дальнейшее увеличение ПТГ мало влияет на клетки-мишени костной ткани. При тяжелом и средней степени гиперпаратиреозе гистологически отмечается наличие своеобразно "переплетенного" остеоида, который сочетается с хаотично расположенными пучками коллагеновых волокон. Процесс образования остеоидной ткани опережает процесс минерализации, что приводит к еще большему накоплению неминерализованного остеоида. В отличие от нормального процесса минерализации, происходит отложение аморфного фосфата Са. Продолжающееся снижение клубочковой фильтрации приводит к появлению фиброзной ткани, которая замещает костный мозг, трабекулярную кость и усиливает дефект минерализации. При вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХПН в базальной ситуации задействовано 67% максимальной секреции желез, что свидетельствует с одной стороны о высокой чувствительности клеток околощитовидных желез к уровню Са, с другой - о снижении их функционального резерва. Адинамическая (апластическая) болезнь, являясь одной из форм низкооборотной ренальной остеодистрофии, характеризуется бедным клеточным составом, снижением интенсивности ремоделирования, низким уровнем ПТГ, сочетающимся с наиболее высоким базальным уровнем Са крови. Объемы губчатой кости и остеоида резко уменьшаются, отсутствует фиброз костного мозга, нет признаков алюминиевой интоксикации. Снижение интенсивности костеобразования сочетается с уменьшением объема остеоида, отсутствием "линий склеивания", уменьшением аппозиции нового костного вещества, удлинением времени минерализации. Сниженная чувствительность околощитовидных желез к низкому уровню Са крови отличает адинамическую болезнь от тяжелого и средней тяжести гиперпаратиреоза и объясняется в настоящее время гипопаратиреозом. Секреция ПТГ в базальной ситуации у пациентов составляет только 35% от нормы. В ряде случаев нормальный или даже повышенный уровень Са при низких показателях ПТГ у пациентов с адинамической болезнью связывается с нарушением отложения Са в костной ткани. В некоторых случаях у пациентов с адинамической болезнью уровень ПТГ может быть выше нормы, но при этом гистологическая картина идентична той, которая описана при низком уровне ПТГ. Увеличение содержания ПТГ при адинамической болезни обусловлено снижением количества рецепторов ПТГ в костной ткани, что требует повышенной секреции гормона. По своей морфологической картине и биохимическим отклонениям адинамическая (апластическая) болезнь идентична остеопорозу с низкой интенсивностью ремоделирования. Отмеченный рост случаев адинамической болезни при ХПН связывается с ростом числа больных остеопорозом в популяции. Низкооборотная остеомаляция. В патогенезе диализной остеомаляции определенная роль отводится накоплению Al, по крайней мере, при гистоморфометрии биоптатов нередко выявлялось скопление Al вдоль фронта минерализации, нарушающее образование кристаллов гидроксиапатита и синтез коллагена. Высокое содержание Al в водопроводной воде рассматривалось как основная причина развития этой формы ренальной остеодистрофии. В последние годы улучшение технологии приготовления диализата (очистка воды от Al) привело к значительному сокращению числа пациентов, имеющих остеомаляцию до АТП. Но в ряде случаев в остеомаляцию может трансформироваться фиброзный остит или тяжелый гиперпаратиреоз за счет накопления Al при использовании с лечебной целью гидроокисного Al или карбоната Al. Снижение интенсивности костеобразования и развитие остеомаляции возникает при нарушении метаболизма витамина Д за счет снижения всасывания его в кишечнике или поступления с пищей, снижения уровня 25(ОН)Д3 из-за нефротического синдрома или приема противосудорожных препаратов, получения гепарина, накопления Mg, потери карбоната Са, гипофосфатемии, нарушения метаболизма кальцитриола из-за ХПН и снижения чувствительности органов-мишеней к кальцитриолу. Каждый из этих факторов или их совокупность могут привести к развитию остеомаляции. При этой форме ренальной остеодистрофии уровень ПТГ находится на нижней границе нормы или даже снижен. Низкий уровень гормона рассматривается как важный фактор снижения интенсивности костеобразования. Взаимоотношения "Са-ПТГ" определяют функцию околощитовидных желез и особенности морфологических изменений в костной ткани. Существование более чем одной формы ренальной остеопатии со сниженным уровнем ПТГ свидетельствует, что околощитовидные железы могут неоднозначно реагировать на одинаковый уровень Са крови. При смешанной форме ренальной остеодистрофии имеет место сочетание в костной ткани изменений, соответствующих остеомаляции, с изменениями, характерными для osteitis fibrosa. Посттрансплантационные причины развития остеомаляции. Восстановление нормальной почечной функции после АТП нормализует гомеостаз Р, продукцию кальцитриола и метаболизм костной ткани. Высокий уровень ПТГ, наблюдаемый после АТП, обусловлен не сохранением вторичного гиперпаратиреоза, а переходом ремоделирования на нормальный, более высокий уровень. Это возможно в тех случаях, где до операции не происходило истощения резервных сил организма и не развивался гипопаратиреоз. В последнем случае, несмотря на хорошую функцию пересаженной почки, изменения в костях, имевшие место до АТП, сохраняются или даже увеличиваются. Другим фактором, который может стать причиной развития остеопатий после АТП, является использование иммунодепрессантов (глюкокортикоидов, циклоспорина, азатиоприна). Механизм развития кортикоиндуцированного остеопороза представляется следующим. Кортикостероиды блокируют всасывание Са в кишечнике, под их влиянием снижается синтез активного метаболита витамина Д и повышается экскреция Са с мочой за счет ингибирования тубулярной реабсорбции. Все это приводит к гипокальциемии и компенсаторному повышению уровня паратгормона за счет активации функции околощитовидных желез. Кортикостероиды могут непосредственно влиять на клетки остеобластического ряда, причем в этом случае ингибируется не только активность остеобластов и синтез коллагена, но и превращение преостеобластов в остеобласты. Фактором риска развития кортикостероидного остеопороза являются не только их суммарная доза, но и длительность применения, возраст пациентов к началу лечения кортикостероидами. Критическим считается возраст от 15 до 50 лет. Причиной развития остеопороза после АТП может стать и применение циклоспорина. Механизм действия циклоспорина представляется следующим. Вследствие токсического влияния на костные клетки нарушается синтез локальных (аутокринных) факторов, реагирующих на системные гормоны, что приводит к нарушению ремоделирования костной ткани. Циклоспорин оказывает ингибирующий эффект как на остеобласты и остеокласты, так и на их предшественники. Это приводит к уменьшению массы кости и развитию остеопороза. Гистологические отклонения у пациентов со стероидным остеопорозом или развившимся на фоне приема циклоспорина идентичны тем, которые имеют место при адинамической болезни до АТП. Причинами развития остеопороза у больных после АТП также могут быть конституциональные особенности, раннее наступление менопаузы, ухудшение с течением времени функции пересаженной почки, что может стать причиной развития вторичного гиперпаратиреоза и ацидоза. |
||||
